HGFR (hepatocyte growth fator receptor), decodificado pelo gene MET (mesenchymal-to-epithelial transition), é o receptor de tirosina quinase transmembrana do HGF. Até o momento, há evidências consistentes de sua associação com a gênese tumoral em várias linhagens histológicas, como carcinomas de pulmão, cérebro, mama, ovário, rim, cólon, fígado e estômago 1,2. A desregulação, e consequente sinalização aberrante, de MET pode ocorrer por diferentes mecanismos. Já foram documentadas várias alterações genômicas (AG) de ganho de função em MET, dentre elas amplificação do gene e mutações ativadoras 3. 

Na década de 80, estudos evidenciaram que receptores de fatores de crescimento ativados associados a enzimas e oncoproteínas fosforilavam a Fosfatidilinositol. Esse processo de fosforilação pode ocorrer em três das suas hidroxilas livres formando sete espécies de fosfoinositídeo com diferentes funções na transdução do sinal. Inicialmente, conhecia-se dois fosfoinositídeo: fosfatidilinositol-4-fosfato e fosfatidilinositol-4,5-inositol. Posteriormente, evidencias mostraram que enzimas estimuladas pelo fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) estimulavam a fosforilação do terceira hidroxila produzindo o Fosfatidilinositol-3,4-bifosfato e fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato. Esses achados propuseram que o fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K) ativo é importante no mecanismo de resposta celular aos fatores de crescimento para transformação maligna. Nos anos seguintes, pesquisas reafirmaram a via do PI3K ativada como um importante mecanismo de tumorigênese e um hallmark do câncer humano. Associado a esses achados, observou-se que essa via participa da regulação de vários processos fisiológicos em praticamente todos os tecidos.1 

Os genes BRCA1 e BRCA2 são genes supressores de tumor localizados nos cromossomos 17q21 e 13q12, respectivamente, identificados após os estudos genéticos iniciais de Mary-Claire King em 1990 [1-5].  Indivíduos portadores de mutações patogênica ou provavelmente patogênica nestes genes (descritas em conjunto como patogênicas) apresentam maior risco de desenvolver uma variedade de tumores, incluindo tuba uterina, peritônio, próstata, pâncreas, mas particularmente câncer de mama e/ou ovário. No geral, as variantes patogênicas nesses genes estão implicadas em cerca de 15% das mulheres com câncer de mama familiar e uma proporção similar nas mulheres com câncer de ovário [9].

Receptores hormonais

O câncer de mama com presença de receptores hormonais é o subtipo de câncer de mama mais comum. Em torno de 65% a 80% das mulheres com câncer de mama apresentam a positividade do receptor de estrogênio e/ou progesterona [1].

Estudos no início da década de 2000 identificaram, por meio de análise da expressão genômica, que este subgrupo de câncer de mama tem características distintas dos demais. A expressão de genes semelhante a das células luminais da mama gerou a denominação de câncer de mama luminal para esse subgrupo intrínseco de câncer de mama [2–5].

A biologia do câncer de mama HER2 positivo

Entre 15% e 20% das pacientes com câncer de mama apresentam amplificação do gene Erb-B2/HER2 [1]. Isto causa hiperexpressão do receptor transmembrana HER2 nas membranas celulares das células cancerígenas e é associado a um curso mais agressivo de doença[2], com maior propensão a metástases viscerais e cerebrais e redução de sobrevida global, em doença sem tratamento [3, 4].

O receptor transmembrana HER2 faz parte da família dos receptores dos fatores de crescimento derivado da pele (EGFR – epidermal growth factor receptor). A hiperexpressão do HER2 causa aumento logarítmico de sua quantidade nas membranas celulares, passando dos habituais 20mil receptores das células normais para mais de 2 milhões [5]