Capítulo 07. Tumor Mutational Burden (TMB)

Tumor Mutational Burden (TMB), um novo e promissor biomarcador em imuno-oncologia, é, de forma resumida, a medida do número de mutações (substituições de bases, inserções e deleções) existentes dentro das regiões codificadoras do exoma tumoral, os chamados éxons 1. Estes representam, em torno de, 1% de todo o genoma e o surgimento da técnica de Whole Exome Sequencing (sequenciamento de todo exoma, WES) revolucionou a sua leitura ao comparar o DNA tumoral com o normal do indivíduo. O seu cálculo leva em conta apenas as mutações somáticas, desprezando-se as germinativas (germlines), e é dado pela divisão do número total de mutações contados pelo tamanho da região decodificadora usada 2. O resultado é apresentado sob a forma de mutações por megabase (mutações/Mb ou apenas mut/Mb). Um megabase (1 Mb) significa um milhão de nucleotídeos. O resultado da ocorrência destas mutações é a potencial formação de proteínas funcional e estruturalmente aberrantes (ou neoantígenos), que podem suscitar a montagem de uma vigorosa resposta imune dirigidas contra elas 3-5. Vale destacar que apenas uma minoria das mutações somáticas gera neoantígenos 6 e mesmo uma quantidade menor delas pode ser reconhecida pelas células T 7,8, 9. mas tumores com elevado TMB aumentam esta chance. As mutações que levam a alterações da sequência de três nucleotídeos do códon, produzindo assim aminoácidos diferentes do original, são chamadas mutações não-sinônimas (MNS), principalmente as do tipo missense, ao passo que as mutações sinônimas geram trocas de nucleotídeos que não ocasionam mudanças de importância em nível protéico. Grosseiramente, quanto maior a carga mutacional, mais neoantígenos e, portanto, maior a imunogenicidade do tumor 10. Assim, TMB pode servir como uma boa estimativa da carga tumoral de neoantígenos. Não somente a quantidade destas mutações, mas também a qualidade delas importa, como se verá mais à frente no capítulo 9,11-13. Há evidências de que o TMB aumente com a idade (2,4 vezes maior aos 90 anos que aos 10 anos) 2, tabagismo 14 (dez vezes mais nos tabagistas) e exposição à radiação ultravioleta 15.