Esta é uma das linhas de pesquisa mais efervescentes sobre o tema biomarcadores em câncer. Há um corpo de evidências crescente mostrando que a microbiota, que em nós habita, modula muitas de nossas funções 1. Temos mais de 100 trilhões e mais de mil espécies de bactérias recobrindo nossas superfícies, desde pele até o trato gastrointestinal. Esta quantidade é maior até do que o número total de células que um ser humano possui 2. A maioria esmagadora está na luz intestinal e quase 99% da flora que a recobre é composta por apenas 30 a 40 tipos diferentes delas. Cada vez mais, entende- se que elas interagem, dinamicamente, com o hospedeiro, influenciando desde o sistema imune e digestão, passando pela produção de vitaminas até a formação (ou prevenção) de cânceres. Temos apenas 17 genes dedicados à digestão, mas este número aumenta para mais de mil quando se somam aos genes bacterianos com esta função. Por ai se vê também seu papel crucial em nossas vidas. 

Serine/threonine kinase 11 (STK11), ou liver kinase B1 (LKB1), desempenha funções, extremamente, importantes em processos intracelulares pelo seu papel supressor tumoral e de indução de apoptose. Neste sentido, trabalha em conjunto com STE20-related kinase adaptor alpha (STRADA) scaffold protein 25 (MO25), TP53, Wnt, transforming growth fator-beta (TGF-β), JAK/STAT, adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) e Ras. Este é um gene de nove éxons que se localiza na posição 13.3 do braço curto do cromossomo 19 (19p13.3) e que codifica uma enzima chamada serine/threonine kinase 11 com 433 aminoácidos 1. 

Rearranjos cromossômicos envolvendo os genes receptores de tirosinoquinase neurotróficos 1/2/3 (NTRK1/2/3) e sua consequente fusão gênica, na posição 5´, com vários parceiros (27 descritos até aqui) são o ponto de partida deste capítulo. As proteínas geradas a partir destas fusões anômalas, apesar desta terem sido uma das primeiras translocações descobertas há mais de 35 anos, permaneceu sem qualquer droga-alvo que a inibissem até recentemente. Chamadas receptores de tropomiosina quinase A/B/C respectivamente, ou simplesmente TRKA/B/C, estas proteínas com atividade de tirosinoquinase tem como ligantes o fator de crescimento neurotrofina. Ao serem ativados, desempenham importante papel oncogênico de ganho de sobrevivência para as células envolvidas ao ativarem diversas vias de sinalização intracelular, como RAS–RAF–MEK–ERK, PI3K–AKT– mTOR, NF-Kappa-B and PLCγ–PKC 1-3. 

Tumor Mutational Burden (TMB), um novo e promissor biomarcador em imuno-oncologia, é, de forma resumida, a medida do número de mutações (substituições de bases, inserções e deleções) existentes dentro das regiões codificadoras do exoma tumoral, os chamados éxons 1. Estes representam, em torno de, 1% de todo o genoma e o surgimento da técnica de Whole Exome Sequencing (sequenciamento de todo exoma, WES) revolucionou a sua leitura ao comparar o DNA tumoral com o normal do indivíduo. O seu cálculo leva em conta apenas as mutações somáticas, desprezando-se as germinativas (germlines), e é dado pela divisão do número total de mutações contados pelo tamanho da região decodificadora usada 2. O resultado é apresentado sob a forma de mutações por megabase (mutações/Mb ou apenas mut/Mb). Um megabase (1 Mb) significa um milhão de nucleotídeos. O resultado da ocorrência destas mutações é a potencial formação de proteínas funcional e estruturalmente aberrantes (ou neoantígenos), que podem suscitar a montagem de uma vigorosa resposta imune dirigidas contra elas 3-5. Vale destacar que apenas uma minoria das mutações somáticas gera neoantígenos 6 e mesmo uma quantidade menor delas pode ser reconhecida pelas células T 7,8, 9. mas tumores com elevado TMB aumentam esta chance. As mutações que levam a alterações da sequência de três nucleotídeos do códon, produzindo assim aminoácidos diferentes do original, são chamadas mutações não-sinônimas (MNS), principalmente as do tipo missense, ao passo que as mutações sinônimas geram trocas de nucleotídeos que não ocasionam mudanças de importância em nível protéico. Grosseiramente, quanto maior a carga mutacional, mais neoantígenos e, portanto, maior a imunogenicidade do tumor 10. Assim, TMB pode servir como uma boa estimativa da carga tumoral de neoantígenos. Não somente a quantidade destas mutações, mas também a qualidade delas importa, como se verá mais à frente no capítulo 9,11-13. Há evidências de que o TMB aumente com a idade (2,4 vezes maior aos 90 anos que aos 10 anos) 2, tabagismo 14 (dez vezes mais nos tabagistas) e exposição à radiação ultravioleta 15. 

Alterações genômicas (AG) adquiridas, ou também chamadas de mutações somáticas, em certas regiões cromossômicas específicas podem causar danos disruptivos e levar ao surgimento de elevado número de proteínas aberrantes, por vezes muito diferentes do habitual, portanto, altamente, imunogênicas. Indivíduos que desenvolvem tumores com elevada carga de neoantígenos tem a capacidade de suscitar poderosas respostas imunológicas 1. A quantidade é importante, mas se sugere que a qualidade destes novos antígenos seja um fator a ser considerado também para montagem imune 2-4. Uma população em que isso é, particularmente, frequente é aquela com defeitos em enzimas de reparo de DNA 5,6. Estas proteínas tem a nobre e delicada função de proteger a integridade do material genético e de garantir, assim, o seu pleno funcionamento 7. 

O câncer já supera as doenças cardiovasculares como a principal causa de óbito em algumas partes do mundo. Em países em desenvolvimento, estima-se que, até 2030, ela seja a primeira 1. De acordo com dados do Instituto Nacional de Câncer (INCa), no Rio de Janeiro, foram diagnosticados mais de 600 mil novos casos em 2018, predominando os cânceres de pele não-melanoma, seguidos de próstata (68.000) e pulmão (18.000), entre homens, e de (59.000) e intestino (19.000), entre mulheres. Muitos ainda são diagnosticados em fases avançadas da doença em nosso país, cenário que faz cair, substancialmente, as chances de cura 2. Em termos de óbitos relacionados a causas oncológicas, câncer de pulmão é o maior responsável, numericamente. Hoje, nos EUA ele não somente é o primeiro com também já supera a soma daqueles causados por câncer de mama, próstata e intestino juntos 3. No Brasil, ele também lidera, seguido de intestino, mama e estômago.